XPC-RAD23B-Komplex
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LoslegenSynonyme: Complementation Group C, RAD4
Definition
XPC-RAD23B ist ein heterodimerer Proteinkomplex und spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von DNA-Schäden im Rahmen der Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER). XPC-RAD23B bildet ein Gerüst für die Bindung von weiteren Reparaturfaktoren der NER.
Genetik
| Genname | Genlokus | Exons |
|---|---|---|
| XPC | 3p25.1 | 18 |
| RAD23B | 9q31.2 | 12 |
Struktur und Biochemie
XPC besitzt zwei Domänen, die die Schadenserkennung vermitteln: Eine sequenzunspezifische DNA-bindende Domäne (BHD1), die den Komplex an der DNA verankert und eine doppelte β-Haipin-Domäne (BHD2/3). BHD2/3 bindet zwei Nukleotide, die sich gegenüber der Beschädigung befinden. RAD23B besitzt keine katalytische Aktivität, aber schützt XPC vor dem Abbau.[1]
Funktion in der Erkennung von DNA-Schäden
Der XPC-RAD23B-Komplex erkennt nicht direkt den DNA-Schaden, sondern bindet an Ausstülpungen der DNA, die durch chemisch modifizierte Nukleotide entstehen (Pyrimidin-Dimere, oxidative Schäden, Bindung von Benzpyren an Guanin). In diesen Bereichen ist die Basenpaarung thermodynamisch destabilisiert und die DNA besitzt einzelsträngigen Charakter. Dies ermöglicht der NER zahlreiche Beschädigungen zu erkennen, ohne für jeden Schaden spezifische Enzyme zu besitzen (im Vergleich zu den Glykosylasen in der Basen-Exzisionsreparatur). XPC-RAD23B bindet an thermodynamisch destabilisierte DNA-Stränge, selbst wenn diese keine Beschädigung aufweisen.
Die Schadenserkennung erfolgt über XPC. RAD23B hat in diesem Kontext nur stabilisierende Funktionen. Nach der Erkennung erfolgt die Rekrutierung des Transkriptionsfaktors IIH, der direkt an XPC-RAD23B bindet, wodurch die Strangöffnung eingeleitet wird. Sobald der Pre-Incision-Komplex vollständig rekrutiert ist, löst sich XPC-RAD23B von der DNA.
XPC-RAD23B wird nur in der globalen Genom-Reparatur (GGR) der NER benötigt. In der transkriptionsgekoppelten Reparatur wird der Pre-Incision-Komplex durch die Proteine CSA, CSB und XAB rekrutiert.[2]
Medizinische Bedeutung
Der Typ C der Hautkrankheit Xeroderma pigmentosum wird durch eine Mutation im Gen für XPC ausgelöst. Die Zellen der Betroffenen können durch UV-Strahlung induzierte DNA-Schäden wie Pyrimidin-Dimere nicht mehr reparieren. Dies führt zu massiven Hautschädigungen und einem rund 1.000fach erhöhtem Risiko für Hautkrebserkrankungen.[3]
Quellen
- ↑ Bergink, S. et al. Recognition of DNA damage by XPC coincides with disruption of the XPC-RAD23 complex. J Cell Biol 196, 681-688, doi:10.1083/jcb.201107050 (2012).
- ↑ Schärer, O. D. (2013). Nucleotide Excision Repair in Eukaryotes. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 5(10), a012609. http://doi.org/10.1101/cshperspect.a012609
- ↑ O'Donovan, A., Davies, A. A., Moggs, J. G., West, S. C. & Wood, R. D. XPG endonuclease makes the 3' incision in human DNA nucleotide excision repair. Nature 371, 432-435, doi:10.1038/371432a0 (1994).