O-6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase

Physiologisch vermag MGMT die Mutation von Guanin zu O-6-Methylguanin zu reparieren, die vor allem durch alkylierende Reagenzien induziert wird. Durch die Aktivität von MGMT wird so eine Transkription des fehlerhaften Basentripletts verhindert. Eine Deletion des MGMT-Gens gilt als karzinogen.

Mutationen im MGMT-Gen bzw. Veränderungen in der Expression finden sich bei verschiedenen Arten von Karzinomen, darunter Kolon-, Lungen- und Hirntumoren. Dabei wird sowohl eine erhöhte als auch verminderte Konzentration bzw. Aktivität des Enzyms beobachtet.^[1]

Eine Methylierung der MGMT-Promotorregion führt bei Patienten mit Glioblastom zu einer verbesserten Prognose sowie zu einem besseren Ansprechen auf eine Therapie mit Temozolomid oder eine Nitroseharnstoff-basierte Chemotherapie mit z.B. Carmustin. Ursächlich dafür ist die Tatsache, dass es sich bei den Wirkstoffen um Alkylantien handelt. Diese führen die oben genannte Mutationen von Guanin zu O-6-Methylguanin herbei, was die Proliferation von Tumorzellen hemmen kann. Eine hohe Aktivität von MGMT mindert diesen Prozess, da das Enzym die Alkylierung kontinuierlich rückgängig macht. Die Methylierung im Promotor reduziert die Expression und vermindert so die Aktivität von MGMT, was die Effektivität der Therapie steigert.^[2]