MicroRNA

Synonyme: miRNA, small temporal RNA, kurze regulatorische RNA

Definition

MicroRNA ist eine Variante der RNA, die an der Regulation der Genexpression und damit zellulären Proteinsynthese beteiligt ist. Sie scheint eine Transkription einzelner Gene zu unterdrücken ("silencing") und damit quasi eine entgegengesetzte Funktion auszuüben wie die mRNA.

Geschichte

Der erste Nachweis von MicroRNA gelang Anfang der 90er Jahre in der Wurmspezies Caenorhabditis elegans. Sie wurde zunächst mit dem Namen "small temporal RNA" belegt. MicroRNA gehört damit in die Klasse der Ende des 20. Jahrhunderts entdeckten Familie der "kleinen" RNA-Ketten, zu denen auch siRNA, coRNA und ncRNA gehören.

Biochemie

MicroRNA sind kurzkettig und bestehen nur aus 21-23 Nukleotiden.

Funktion

MicroRNA erkennen spezifische Basenpaarungen an der mRNA und binden an diese, was die Translation reguliert. Zusätzlich triggern sie die Bindung von Proteinen an bestimmte DNA-Abschnitte und verändern durch Modifikation von Histonen die Chromatin-Struktur sowie die Genexpression. Damit spielen sie eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung, sowie bei der Steuerung der Apoptose. MicroRNA können auch die Deadenylierung der mRNA begünstigen, sodass die Halbwertszeit des entprechenden mRNA-Moleküls verkürzt wird.

MicroRNA und Tumorgenese

Je nachdem, welche mRNA sie beeinflussen, können MicroRNA die Tumorgenese begünstigen bzw. erschweren. Zahlreiche MicroRNA-Gene liegen auf Chromosomenabschnitten, die bei Tumoren deletiert bzw. amplifiziert werden. Exosomale MicroRNA kann darüber hinaus die Fibroblastenaktivität und die Angiogenese in der Tumorzellumgebung induzieren. Exosomale miR-1245, die von Zellen abgegeben wird, ist in der Lage Makrophagen zu tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) zu reprogrammieren und eine hohe TGF-beta-Expression auslösen. In der folgenden Tabelle sind weitere Beispiele aufgeführt.

Molekül	Zellursprung	Effekt
miR-155, miR-210	Melanom	Induziert metabolische Veränderungen
miR-19a	Astrozyten	Verringerte PTEN Expression in brain cells (BC) und verstärkte Metastasierung
miR-105	brain cells (BC)	Downregulation von ZO-1, Induktion von Metastasierung
miR-192	Adenokarzinom der Lunge	Verringerte osteolytische Knochenläsionen, Unterstützung von Angiogenese und Metastasierung

Ein wichtiger Forschungsansatz der so genannten "Targeted Therapy" sind die Antagomire und Blockmire. Antagomire (Portmanteau aus Antagonist und MicroRNA) sind synthetisch hergestellte Oligonukleotide, die an ihre komplementären MicroRNA binden und sie somit inhibieren. Da jedoch ein MicroRNA-Molekül i.d.R. sehr viele Gene gleichzeitig steuert und somit sein Effekt komplex und gewebsspezifisch ist, ist die Blockade eines solchen microRNA-Moleküls nicht ohne Nebenwirkungen. Daher wurden Blockmire entwickelt, welche eine sterische Blockade der microRNA-Bindungsstelle am mRNA-Strang bewirken.

Quellen

Exosome-Mediated Metastasis: Communication from a Distance, Wortzel et al. 2019, https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.04.011