GABA-A-Rezeptor

Der GABA-A-Rezeptor ist ein Heteropentamer aus fünf Untereinheiten. Diese Untereinheiten bestehen aus einem Protein mit jeweils 4 Transmembrandomänen, von denen die 2. Domäne die Kanalpore formt.

Der GABA-A-Rezeptor kann aus acht Klassen von Untereinheiten (α, β, γ, ρ, δ, ε, π oder θ) aufgebaut sein. Aus den acht Untereinheiten leiten sich 19 homologe Vertreter der GABA-A-Familie ab: α 1-6, β 1-3, γ 1-3, ρ 1-3, sowie je eine δ, ε, π und θ. Die Mehrzahl der GABA-A-Rezeptoren ist aus 2α-, 2β- und einer γ-Untereinheit (meist γ2) aufgebaut.

GABA-A-Rezeptoren kommen im Gehirn und im Rückenmark in hoher Dichte vor - besonders im Hippocampus und im Cortex cerebri. Sie sind die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im ZNS und binden den Neurotransmitter GABA (γ-Aminobuttersäure). Dessen Bindung hat eine hemmende Wirkung auf die Nervenzellen. Sie wird durch die Öffnung der Kanalpore und den daraus resultierenden Chloridioneneinstrom vermittelt, was zur einer schnellen Hyperpolarisation und der Entstehung eines IPSP führt.

Während die Bindungstelle für GABA sich an den zwei α-Untereinheiten, genauer gesagt an der Kontaktstelle zu den β-Regionen, befindet, binden Benzodiazepine und benzodiazepinartige Substanzen ("Z-Drugs") an der Kontaktstelle der α-Untereinheit zur γ-Untereinheit. Jedoch ist nicht jede α-Untereinheit in der Lage mit der γ-Untereinheit eine Bindungstelle für Benzodiazepine und "Z-Drug" zu bilden. Lediglich α1,2,3 und 5 sind dazu im Stande. Ungefähr 60% der GABA-A-Rezeptoren weisen die Konfiguration α1β2γ2 auf. Auf die Kombination α2β3γ2 entfallen ca. 15-20% und der α3βnγ2-Komplex kommt zu ca 10-15% vor. Zusammen macht diese 3 Kombinationen 90% aller GABA-A-Rezeptoren im ZNS aus.

Neben der allosterischen Bindungstelle für Benzodiazepine, besitzt der GABA-A-Rezeptor auch Bindungsregionen für andere Sedativa, Hypnotika und Anästhetika auf z.B. Ethanol, Barbiturate oder Etomidat. Auch wird vermutet, dass Propofol seine Wirkung über den GABA-A-Rezeptor entfaltet. Sowohl bei der Wirkung von Etomidat als auch Propofol soll die β3-Untereinheit eine wichtige Rolle spielen.

Je nach Aufbau des Rezeptorkomplexes unterscheidet sich auch die Wirkung, die eine Aktivierung des Rezeptors im Körper hervorruft. Die α1-Untereinheiten sind für sedative, hypnotische, antikonvulsive und amnestische Effekte verantwortlich, während die α2-Untereinheiten anxiolytische und zentral muskelrelaxierende Wirkungen hervorrufen.

Daraus lassen sich auch die fehlende anxiolytische und muskelrelaxiernde Effekte der "Z-Drugs" erklären. Diese besitzen nämlich eine geringe Affinität zur α2-Untereinheit, während Benzodiazepine sowohl an Rezeptorkomplexe mit α1, als auch mit α2-Untereinheiten hochaffin binden.

Namensgeber für GABA-Rezeptoren ist ihr natürlicher Ligand und Agonist, die γ-Aminobuttersäure (engl.: gamma-Aminobutyric acid). Antagonist am GABA-A-Rezeptor ist z.B. das Bicucullin.

Cave: Flumazenil ist kein Antagonist am GABA-A-Rezeptor, sondern an der Benzodiazepin-Bindungstelle!

Ein inverser Agonist am GABA-A-Rezeptor ist z.B. Methyl-6,7-Dimethoxy-4-Ethyl-Beta-Carbolin-3-Carboxylat (DMCM).