FBXW7

Das FBXW7–Gen ist auf Chromosom 4 an Genlokus 4q31.3 kodiert. Es existieren drei verschiedene Isoformen, die sich in ihrer N-terminalen Sequenz unterscheiden und unterschiedliche subzelluläre Lokalisationen einnehmen: FBXW7α ist im Kernplasma lokalisiert, FBXW7β im Zytoplasma und FBXW7γ im Nukleolus.

FBXW7 verfügt über eine zentrale F-Box-Domäne über die es mit den anderen Komponenten des Ubiquitinligase-Komplexes interagiert. Der sogenannte SCF-Komplex besteht weiterhin aus CUL1, RBX1 und SKP1, die entscheidend für die Bindung des E2-Enzyms sind.

Im C-terminalen Bereich befindet sich die WD40-Domäne, bestehend aus 7 WD40-Repeats. Sie dient der Substraterkennung und bindet an konservierte Phosphodegrons, innerhalb derer die Substrate an spezifischen Positionen phosphoryliert sind.

FBXW7 bildet Homodimere.

FBXW7 fördert den Abbau von Onkoproteinen indem es sie durch Ubiquitinierung für den Abbau durch das Proteasom markiert. Zu seinen Substraten zählen z.B. mTOR, Cyclin E, Aktivator-Protein-1, MYC und NOTCH1. Da viele diese Proteine die Zellproliferation regulieren, führt eine Beeinträchtigung ihres Abbaus zu einer abnormalen Zellteilung.

Zudem spielt FBXW7 eine Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB). Nach Phosphorylierung durch die Serin-Proteinkinase ATM wird FBXW7 zum DSB rekrutiert und aktiviert dort XRCC4 durch Lys-63-Ubiquitinierung. XRCC4 vermittelt daraufhin die nicht-homologe Endverknüpfung der DNA.

Das FBXW7-Gen befindet sich innerhalb eines Genlokus, der in 30 % der Krebserkrankungen deletiert ist. Zudem weist das Gen häufig Mutationen auf, die sich innerhalb der WD40-Domäne befinden und somit die Substratbindung beeinträchtigen.

• Yeh et al. FBXW7: a critical tumor suppressor of human cancers Mol Cancer 2018
• uniprot.org - FBXW7, abgerufen am 05.09.2022