Protein-Methylierung

Definition

Protein-Methylierung ist die posttranslationale Modifikation von Proteinen mit Methylgruppen (-CH₃). Sie wird durch Protein-Methyltransferasen katalysiert und kann durch Demethylasen wieder rückgängig gemacht werden.

Biochemie

Als Methylgruppendonor fungiert S-Adenosylmethionin (SAM). Die Reaktion ist eine nukleophile Substitution (S_N2-Reaktion), bei der das Schwefelatom des SAM die Abgangsgruppe bildet.

Meist werden die Aminosäuren Lysin oder Arginin methyliert, dabei können beide jeweils mehrfach methyliert werden:

Lysin kann mono-, di- oder trimethyliert vorliegen
Arginin kann mono- und dimethyliert vorliegen, wobei zwischen symmetrischer und asymmetrischer Dimethylierung unterschieden wird

In seltenen Fällen können auch Histidin, Glutamat, Asparagin oder Cystein methyliert werden. Die Methylierung kann ebenfalls an der freien Aminogruppe am N-Terminus des Proteins stattfinden. Hierfür sind sogenannte N-terminale-Methyltransferasen (NTMTs) verantwortlich.

Die Methylgruppe ist im Vergleich zu anderen PTMs eher klein und beeinflusst die positive Ladung der modifizierten Arginin- und Lysinreste nicht. Mit zunehmendem Methylierungsgrad (von Mono- zu Trimethylierung) verringert sich die Fähigkeit zur Wasserstoffbrückenbildung und die Hydrophobizität steigt. Methylierungen haben zudem einen langsameren Turnover im Vergleich zu anderen PTMs, wie Phosphorylierungen oder Acetylierungen.^[1]

Vorkommen

Derzeit (2022) sind im humanen Proteom mehr als 16.400 Methylierungen an über 5.500 Proteinen bekannt.^[2] Monomethylierungen kommen am häufigsten vor (> 13.000 beschriebene Methylierungsstellen), gefolgt von Dimethylierungen (> 2.000) und Trimethylierungen (> 300). Arginin-Methylierungen (> 11.000) wurden zudem häufiger beobachtet als Lysin-Methylierungen (> 5.000).

Funktion

Die spezifische Funktion der Methylierung ist abhängig von dem jeweiligen methylierten Protein. So regulieren Histon-Methyltransferasen beispielsweise die Gentranskription über epigenetische Mechanismen.

Die Methylierung kann folgende Eigenschaften des Substrats beeinflussen:^[3]

Interaktion mit anderen Proteinen, DNA oder RNA
Enzymaktivität
Proteinstabilität und Turnover
subzelluläre Lokalisation
PTM-Crosstalk

Beispiele

Neben Histonen wurde die Methylierung u.a. für folgende Proteine detailliert beschrieben:

Quellen

↑ Murn und Shi The winding path of protein methylation research: milestones and new frontiers Nat Rev Mol Cell Biol 2017
↑ https://www.phosphosite.org/ phosphosite.org, abgerufen am 16.02.2022
↑ Cornett et al. Lysine Methylation Regulators Moonlighting outside the Epigenome Mol Cell 2019

[1] Murn und Shi The winding path of protein methylation research: milestones and new frontiers Nat Rev Mol Cell Biol 2017

[2] ttps://www.phosphosite.org/ phosphosite.org, abgerufen am 16.02.2022

[3] Cornett et al. Lysine Methylation Regulators Moonlighting outside the Epigenome Mol Cell 2019

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