PROTAC

PROTACs bestehen aus zwei kovalent verbundenen Proteinbindedomänen. Eine Bindedomäne rekrutiert eine E3-Ligase, die andere bindet an das Zielprotein, das sogenannte Protein of interest (POI). Durch das räumliche Zusammenbringen von E3-Ligase und Zielprotein wird dieses ubiquitiniert und schließlich im Proteasom der Zelle abgebaut.

Herkömmliche niedermolekulare Wirkstoffe beschränken sich meist auf Proteine mit Ligandenbindestelle, wie Enzyme und Rezeptoren. Dadurch ist nur ein Teil des humanen Proteoms für diese Art von Wirkstoffen pharmazeutisch zugänglich. Proteine ohne Ligandenbindestelle wie Transkriptionsfaktoren, Gerüstproteine oder andere nicht-enzymatische Proteine gelten deshalb als "undrugable".

Darüber hinaus sind oft hohe Konzentrationen dieser klassischen Wirkstoffe nötig, um eine ausreichende Belegung der Zielproteine für einen therapeutischen Effekt zu erreichen. Das führt neben pharmakokinetischen Problemen meist auch zu vermehrten Nebenwirkungen.

PROTACs haben den Vorteil, dass sie lediglich mit hoher Selektivität an ein spezifisches Zielprotein binden müssen, aber dabei auf keine bestimmte Bindestelle angewiesen sind. Nach der räumlichen Annäherung von E3-Ligase und Zielprotein durch ein PROTAC, mit daraus resultierenden Ubiquitinierung und Degradation des Zielproteins, steht das PROTAC wieder zur Verfügung. So kann es den Abbau einer Vielzahl von Zielprotein-Molekülen auslösen. Dadurch ist die therapeutische Dosis potenziell sehr gering und das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen ggf. niedriger. Damit haben PROTACs das Potenzial, Proteintargets, die bisher als "undrugable" galten, pharmakologisch zugänglich zu machen.