Inflammasom
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LoslegenEnglisch: inflammasome
Definition
Als Inflammasom wird ein eukaryotischer Proteinkomplex bezeichnet, der sich innerhalb des Zytoplasmas nach inflammatorischen Signalen bildet. Er ist Teil der angeborenen Immunreaktion und führt zur Aktivierung von entzündungsspezifischen Interleukinen. Der Begriff ist an das Apoptosom angelehnt.
Struktur
Inflammasome können unterschiedlich zusammengesetzt sein, jedoch besitzen sie alle die gleiche generelle Struktur:
- Ein Sensorkomplex, der auf inflammatorische Signale reagieren kann
- Ein Adapterprotein, das für die Bindung der Caspase verantwortlich ist
- Eine Caspase, die Vorstufen von inflammatorischen Interleukinen verarbeitet
Sensorkomplex
Der Sensor des Inflammasoms besteht meist aus einen NOD-like-Rezeptor (NLR). Bisher wurden NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 und NLRC4 identifiziert. Diese bestehen aus drei Domänen:
- Eine Caspase-Rekrutierungsdomäne (CARD) oder Pyrin-Domäne für die Aktivierung der Caspase
- NACHT-Domäne mit ATPase-Aktivität für die Oligomerisierung des Komplexes
- Leucine-rich-Repeat-Domäne (LRR) mit regulatorischer Funktion
Adapterprotein
Das Adapterprotein ist bei allen bisher identifizierten Inflammasomen identisch. Das Protein ASC besteht aus einer Pyrin-Domäne, mit der es an den Sensorkomplex bindet und aus einer CARD-Rekrutierungsdomäne, mit der es mit der Caspase interagiert. Bindung von ASC an den Sensorkomplex führt zur Aggregation von vielen ASC-Dimeren.
Caspase
Die Caspase 1 bindet als Vorstufe an das Inflammasom. ASC bringt zwei Procaspasen Monomere in räumliche Nähe, wodurch diese sich selbst in die aktive Form spalten. Die Caspase 1 beginnt nun, IL-1α, IL-1β und IL-18 Moleküle zu prozessieren.[1]
Einige Inflammasome können die Caspase auch ohne das Adapterprotein aktivieren, jedoch verstärkt ASC die Affinität.
Funktion
Das Inflammasom ist ein wichtiger Teil der angeborenen Immunreaktion. Seine Rezeptoren ermöglichen ihm Pathogene zu erkennen und eine Entzündungsreaktion auszulösen, wodurch das Gewebe durchlässiger für weitere Immunzellen wird.
Sobald die NDR-Rezeptoren ihren Liganden gebunden haben, bilden sie zusammen mit dem Adapterprotein ASC einen oligomeren Komplex, an den sich auch die Caspase 1 anlagern kann. Die Caspase 1 verarbeitet nun Vorstufen der IL-1-Familie, wodurch diese als reife Interleukine vorliegen. Diese lösen nun eine Entzündung aus. Eine starke Entzündung kann auch zur Pyroptose führen. Diese ist eine Variante des programmierten Zelltods.[2]
Aktivierung
Das Inflammasom reagiert auf drei grundsätzliche Reize:
- Infektion
- Gewebeschaden
- Metabolische Dysbalance
Zahlreiche bakterielle Proteine werden durch die Sensorproteine erkannt, beispielsweise verschiedene Peptidoglykane, oder auch Toxine. Einige Rezeptoren können auch durch metabolischen Stress aktiviert werden. Dieser wird durch oxidierte mitochondrielle DNA detektiert.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Latz E, Xiao TS, Stutz A. Activation and regulation of the inflammasomes. Nature reviews Immunology. 2013;13(6):10.1038/nri3452. doi:10.1038/nri3452.
- ↑ Guo H, Callaway JB, Ting JP-Y. Inflammasomes: Mechanism of Action, Role in Disease, and Therapeutics. Nature medicine. 2015;21(7):677-687. doi:10.1038/nm.3893.