Inclisiran

Inclisiran besteht aus einer kleinen doppelsträngigen Ribonukleinsäure (siRNA, small interfering RNA) und einem "tri-antennären" N-Acetylgalactosamin, das die siRNA über die Bindung an Asialoglycoproteinrezeptoren (ASGPR) in Hepatozyten schleust. Die siRNA verbindet sich im Zellkern der Leberzellen mit der mRNA des PCSK9-Gens. Die mRNA wird daraufhin abgebaut, sodass ihre Translation verhindert wird. Diesen Vorgang bezeichnet man als RNA-Interferenz bzw. Gen-Silencing.

Durch die verringerte Expression von PCSK9 steigt die Anzahl der membranständigen hepatozytären LDL-Rezeptoren. In der Folge kann mehr LDL-Cholesterin in die Zelle aufgenommen werden. Der LDL-Blutspiegel sinkt entsprechend.

In drei Phase-III-Studien zeigte sich eine Senkung des LDL-Cholesterins um 50 bis 55 % an Tag 90 nach der Injektion, die während der Langzeittherapie aufrechterhalten wurde.

Nach der einmaligen Applikation wird die maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffes etwa nach vier Stunden erreicht. Die Metabolisierung von Inclisiran erfolgt durch Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden. Inclisiran wird zu 16 % renal eliminiert.

Das Arzneimittel ist zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Dyslipidämie bei Erwachsenen indiziert. Inclisiran wird in folgenden Kombinationen angewendet:

• mit einem Statin und ggf. mit anderen Lipidsenkern, wenn die maximal tolerierbare Statindosis nicht den gewünschten Effekt erzielt
• allein oder mit anderen Lipidsenkern, wenn Statine kontraindiziert sind oder bei Statin-Intoleranz

Inclisiran wird subkutan injiziert.

Inclisiran wird in einer Dosis von 284 mg s.c. verabreicht. Die zweite Gabe erfolgt nach drei Monaten, danach wiederholt sich die Injektion alle sechs Monate.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In klinischen Studien wurde als Nebenwirkung lediglich eine in ca. 8 % der Fälle auftretende, vorübergehende lokale Reaktion an der Injektionsstelle beschrieben.

Eine Interaktion mit Cytochrom P450 oder gängigen Wirkstofftransportern ist bislang nicht bekannt (2022). Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.

Der Wirkstoff wurde Ende 2020 von der europäischen Arzneimittelagentur zugelassen und ist seit 2021 in Deutschland verfügbar.

Die Substanz wurde ursprünglich von Alnylam Pharmaceuticals entwickelt. Später gingen die Rechte an The Medicines Company über. Dieses Unternehmen wurde wiederum für 9,7 Mrd US$ an Novartis verkauft.

• EMA: Produktinformation Leqvio abgerufen am 03.05.2022
• Kausik et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol N Engl J Med 2020; 382:1507-1519 DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
• Grunert D: Hypercholesterinämie: Neuer PCSK9-Inhibitor Inclisiran senkt LDL langfristig, Dtsch Arztebl 2017; 114(25): A-1249 / B-1037 / C-1015