Apoptoseresistenz

Die Apoptose kann durch vielfältige extrazelluläre (extrinsische Apoptose) oder intrazelluläre (intrinsische Apoptose) Stimuli induziert werden. Bei der Entscheidung, ob eine Zelle zum programmierten Zelltod übergeht, spielen die Proteine der Bcl-2-Familie eine wichtige Rolle. Sie unterteilen sich in anti- und proapoptotische Proteine und beeinflussen sich gegenseitig.

Im Zuge der Apoptose kommt es zur Aktivierung von Caspasen, die eine Signalkaskade aus proteolytischen Spaltungen in Gang setzen, wodurch die Zelle mitsamt ihrer Inhalte abgebaut wird. Für das Überleben der Krebszellen ist es daher essentiell, diese Abläufe zu unterbinden.

Tumorzellen nutzen unterschiedlichste Strategien, um die Apoptose zu umgehen:

• Inaktivierung des Tumorsuppressors p53: p53 ist ein entscheidender Sensor für DNA-Schäden, der bei irreparablen Schäden die Zellproliferation inhibiert und den Zelltod auslöst. Kommt es durch onkogene Mutationen zur Inaktivierung von p53 fehlt es als entscheidender Initiator der intrinsischen Apoptose.
• Überexpression antiapoptotischer Proteine: Die Überexpression von Bcl-2 oder Bcl-X führt zur kontinuierlichen Unterdrückung der Apoptose.
• Überexpression von Überlebensfaktoren (z.B. IGF-1)
• Herunterregulierung proapoptotischer Proteine (z.B. BAX, BIM, PUMA)